前言
年首次公布结果的KEYNOTE-和KEYNOTE-是免疫治疗发展史上两个经典的III期临床研究。基于这两个全球多中心、随机对照、以总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）为研究双终点的III期临床研究结果，帕博利珠单抗得以全面进驻晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。
近年来，国内药厂在肿瘤创新药物研发上也呈现了“百花齐放”的态势，多个国产PD-1抑制剂登台亮相。但不同于KEYNOTE相关研究将OS和PFS作为研究双主要终点，国产PD-1抑制剂的NSCLC临床研究都仅以PFS作为研究主要终点。
随着免疫治疗独特的OS曲线拖尾效应被逐渐公认，什么是评估其疗效的最佳指标，愈发成为免疫治疗临床实践中的一个焦点问题。ORR或PFS这些根据肿瘤影像学判读而制定的OS替代指标是否足以替代OS？在当前还没有更好的疗效预测指标的时候，是否可用完全缓解（CR）、部分缓解（PR）来判断患者能否继续使用免疫治疗并获得长久的生存获益？
近日，在“大默无限”默沙东肿瘤高峰论坛上，本平台采访了中国科医院胸部肿瘤内科主任范云教授，以及医院肿瘤内科主任医师王佳蕾教授，与大家分享她们的临床经验及观点。
范云
中医院（医院）胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会常委
王佳蕾
医院肿瘤内科
胸组专科副主任主任医师硕士生导师
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国抗癌协会临床化疗专委会青委会副主任委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会常委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫专业委员会委员
上海市抗癌协会青年理事
美国M.D.Anderson肿瘤中心访问学者
记者：目前国内PD-1抑制剂展开的多项临床研究，例如ORIENT，RATIONALE,以及CameL研究结果是否与KEYNOTE-和KEYNOTE-研究结果一致？有无优势？
范云教授：无论是ORIENT系列研究还是RATIONALE系列研究，针对非鳞NSCLC患者的研究设计其实是跟KEYNOTE-的研究设计是一样的，试验组是免疫加化疗的治疗方案，与对照组单纯化疗作比较。但这两个国产PD-1药物的研究将PFS作为主要研究终点。
目前公布的数据显示，两个国产PD-1联合化疗一线治疗对比化疗都显著提升了PFS。但是比较遗憾的是，相关研究的随访时间还没那么长，只呈现了PFS结果，没有OS结果。如果研究能够有OS的数据呈现，那么临床医生对这个药物的理解就会更加丰富、更加全面。
记者：OS被认为是评估肿瘤治疗疗效的一个金标准，但是最近业界对此也有不少的争议。那么，在评估免疫治疗的临床研究时，OS到底占据了何等重要的一个地位呢？
王佳蕾教授：不只是免疫治疗领域有争议，在靶向辅助治疗晚期肺癌或局部晚期肺癌治疗领域中都曾有过关于治疗终点的争议，比如到底是PFS、DFS（无疾病生存）还是OS更重要。
虽然ORR和PFS在晚期恶性肿瘤的临床试验中也是非常重要的考量指标，有些临床研究也把它们作为主要的研究终点，但我认为OS毋庸置疑是一个疗效考量治疗终点（endpoint）的金标准。
局部晚期或者更早期恶性肿瘤的治疗目标是治愈，治愈就是让病人像正常人一样活得久。而治疗晚期恶性肿瘤的目的则是延长患者的生存时间，提高患者的生活质量。延长患者的生存就是尽量延长总体的OS，所以OS是非常非常重要的。
来自于KEYNOTE-研究的五年OS随访数据结果告诉我们，对于PD-L1高表达的人群，其五年OS能够达到31.9%。KEYNOTE-研究也显示初治患者的五年生存能够达到29.6%。对于肺癌患者来说，这样的一个长期生存率结果是非常不容易的。
所以，在与恶性肿瘤病人沟通时，医生一定要强调，活得更长是最重要的一个指标。而在评估PD-（L）1疗效时，OS更是一个考量药物的非常重要的指标，而三年或五年OS率可能比中位OS更能反映PD-（L）1的疗效。
记者：年有多个PD-1单抗降价进入了医保，也有多个PD-1抑制剂调整患者援助项目的援助比例。这些措施都大幅度提升了患者对于PD-1的可负担性。随着药物可负担性的提高，价格差异缩小甚至无显著差异之后，选择PD-1抑制剂的决定要素是什么？
王佳蕾教授：不管是对于病人还是对于医生来说，药物的选择多了都是一个利好的消息。
但是在选择药物的时候，首先肯定要精准地把握药物获批的适应证，适应证的管理是非常重要的。所有对药物的选择都要严格按照适应证来进行。
如果不同的PD-1免疫药物都获批了相同的适应证，那疗效的选择就非常重要。另外我们也要考虑到免疫治疗的*副反应，以及患者的经济能力。所以，医生为患者选择能带来长生存，长期安全且可负担的PD-1抑制剂就显得格外重要了。
记者：当前多个PD-1加大了患者援助项目的力度，符合条件的患者起始用药两个或三个疗程（6周）的患者可再获赠6周的药品；而在后续治疗阶段，自费两个或三个疗程后，药物费用可全免直到疾病进展或两年。这类慈善援助的方案除了降低了患者的经济支出，对于治疗有何益处？
范云教授：这类患者援助项目的设计可以让病人的利益最大化。分阶段援助药品，有助于尽早发现那些对于免疫治疗没有应答的病人，从而让病人及时停药，避免产生后续的医疗费用，也避免浪费有限的慈善资源。
起始使用免疫治疗的患者需要遵循随访复查的标准，一般在治疗两个疗程后患者需要去做复查，如果发现肿瘤得到控制或抑制（CR/PR或疾病稳定[SD]），我们就可以继续用药。如果影像学检查发现是疾病进展（PD），我们会分析一下有没有可能是超进展，还是假性进展；治疗效果呈超进展的病人肯定不能继续使用PD-1，而如果是假性进展就要继续使用并接受观察。
所以起始四个疗程的疗效评估对于后续治疗方案的选择非常重要。而慈善援助项目在四个疗程之后再赠药的*策就可以让病人的利益最大化。比如，如果使用K药四个疗程后治疗显示有效，那么病人可以再自费使用两个疗程后，评估相应疗程效果。如果继续有效，慈善援助项目将赠送后续的疗程至两年或疾病进展。
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