南开大学郭宇/张宏恺/饶子和联合研究团队在NatureCommunications发表研究论文，高亲和力的新冠病*（SARS-CoV-2）中和抗体展现良好的治疗潜力。
近日，南开大学郭宇/张宏恺/饶子和联合研究团队与上海医院、中国科学院武汉病*研究所及高诚生物医药（杭州）有限公司等单位合作，在国际知名期刊《自然-通讯》(NatureCommunications)上发表了题为“ASARS-CoV-2neutralizingantibodywithexceptionalspikebindingcoverageandoptimizedtherapeuticpotentials”的研究论文。研究团队成功从康复新冠患者体内分离得到能够高效抑制病*入侵的中和抗体P4A1、P20A2和P20A3，通过X射线晶体学提供的高分辨率结构信息，清晰阐释了中和抗体P4A1的药理机制。该抗体在恒河猴新冠疾病模型中展现出良好的治疗效果。
研究团队首先以新冠病*（SARS-CoV-2）的刺突（Spike）蛋白作为诱饵，从新冠康复患者的外周血单核细胞中分离特异性B细胞，通过单细胞测序方法得到与刺突蛋白结合的B细胞所产生的抗体序列，经进一步筛选得到三个不同的高亲和力抗体P4A1、P20A2和P20A3，三个抗体均可以高效结合刺突蛋白S1亚基，抑制S1亚基与病*入侵受体ACE2的结合。三个抗体在新冠假病*和活病*中和试验中均表现出良好的中和活性。
图1三个中和抗体的体外生物学活性检测
为了探究抗体发挥中和活性的分子机理，该研究团队通过X射线晶体学方法，解析获得了分辨率为2.1?的抗体P4A1与新冠病*刺突蛋白受体结合域（ReceptorBindingDomain,RBD）的复合物结构，结果显示P4A1重链上的三个互补决定区（CDR）、轻链上的两个互补决定区，以及3号轻链框架区（LFR3）共同组成了与刺突蛋白结合的相互作用界面，其结合表位覆盖了刺突蛋白上绝大部分细胞受体ACE2的识别表位（占据了17个ACE2识别氨基酸当中的15个），从而有效竞争新冠病*刺突蛋白RBD与入侵受体ACE2的结合，并进而抑制病*的入侵过程。
图2P4A1与SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域的复合物结构
值得注意的是，为了更好的面向抗体P4A1的临床应用场景需求，该研究团队采用抗体工程改造方法，将其由IgG1型改造为IgG4型，降低多种冠状病*病中报导的抗体依赖的增强作用的风险并显著延长了抗体的血浆半衰期，在增加安全性的同时为个体提供长期保护。
在此基础上，研究团队与中国科学院武汉病*所单超、袁志明团队合作，在新冠病*感染的恒河猴模型上验证了抗体的治疗效果。结果表明，对照组肺部出现严重支气管肺炎，肺泡腔水肿及大量淋巴细胞浸润，支气管上皮细胞脱落。抗体治疗组则能够有效降低口咽和器官组织的病*载量并显著减轻支气管肺炎症状，保护正常的肺泡腔结构。
据悉，该改造后的抗体已经在美国完成临床I期研究的给药和短期随访，长期随访还在进行。
图3恒河猴模型肺组织病理研究
南开大学郭宇教授为论文的第一作者兼通讯作者，上海交通大医院*丽素教授、南开大学博士研究生张光顺、高诚生物医药周禾博士等为论文的共同第一作者；南开大学饶子和院士、上海交通大医院孙锟教授、南开大学张宏恺教授、高诚生物医药首席执行官兼首席科学官仲倞（LiangSchweizer）博士、中国科学院武汉病*研究所邓菲、单超研究员等为论文的共同通讯作者。该研究工作得到了中国科学院武汉病*研究所、广州实验室、上海同步辐射光源等单位的大力支持，以及国家重点研究计划、国家自然科学基金、天津市自然科学基金重点项目、广州实验室新冠应急攻关项目、南开大学基础科研业务费等项目经费支持。
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