韩为东教授专访
1---原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）发病特征是怎样的？其难治的原因是什么？
韩为东教授：PMBCL是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一种特别的类型，发病率约占DLBCL的10%左右。在病理学上PMBCL和DLBCL有高度相似性。在表型上PMBCL一般表现为CD19+，CD20+，同时兼具经典（结节硬化型）霍奇金淋巴瘤的某些特点，比如CD30+。在细胞遗传学上，PMBCL患者9p24.1染色体上常有PD-1配体PD-L1/PD-L2的过表达以及JAK2/START信号通路的激活，促进免疫逃避。在临床表现上，由于PMBCL主要起源于前纵膈，易产生压迫症状，若肿瘤持续增大，会引发呼吸困难，甚至转变为上腔静脉压迫综合征。基于PMBCL独特的病理学及细胞遗传学特点，传统的R-CHOP等治疗方案临床效果往往不尽如人意，患者极易进展到复发难治的阶段。2---目前我国rrPMBCL的治疗现状如何？
韩为东教授：在rrPMBCL的治疗选择上，国际上多推荐对于适合移植的患者以自体干细胞移植为主要的治疗手段。对于无法进行自体干细胞移植的患者，DA-EPOCH及DA-EPOCH-R方案近几年在欧美国家获得良好疗效，成为PMBCL的治疗首选。但该方案在我国的推广情况并不太理想，一方面由于该方案的细胞*性过大会产生严重的骨髓抑制导致剂量减少以及治疗周期拉长，另一方面由于严重的骨髓抑制对后续的支持治疗的要求比较高，且东方人与西方人的耐受应该有差异性。对于初诊患者，较大强度的诱导缓解是关键的，治疗强度达不到是产生抵抗的主要原因。3---近日，由您主导的卡瑞利珠单抗联合GVD治疗rrPMBCL的Ⅱ期研究成果成功发表于《ClinicalCancerResearch》。本研究中卡瑞利珠单抗联合GVD的有效性及安全性如何？您如何评价此项研究成果？
韩为东教授：研究方案确立之初，我们发现临床收治的rrPMBCL患者普遍具有肿瘤负荷大、增殖速度快、乳酸脱氢酶高且治疗史复杂等特点，有紧急治疗的需求，急需抑制肿瘤增殖，为患者减负以减轻肿瘤压迫综合征。从作用机制上讲，卡瑞利珠单抗联合GVD应该适用于我国rrPMBCL临床治疗现状。GVD中的吉西他滨是一种核苷类似物，主要作用于细胞G1/S期，抑制DNA复制，从而降低肿瘤增殖速度；长春瑞滨属半合成长春花生物碱，通过抑制微管蛋白聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂中期；多柔比星脂质体属于抗生素类抗肿瘤药物，同样也是抑制RNA和DNA复制。这三类药物主要都是针对肿瘤的快速增殖复制，因此可以起到较好的降低肿瘤负荷的作用。并且相关文献证实多柔比星脂质体是一种诱导免疫原性细胞死亡的化疗药物和免疫调节剂，这些作用可增强抗pd-1抗体的抗肿瘤免疫效应。GVD联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗，不仅能抑制DNA复制、降低肿瘤负荷，还可以在肿瘤死亡过程中产生高免疫原性，有为rrPMBCL患者带来短期以及长期临床获益的潜能。研究发现，患者经卡瑞利珠单抗联合GVD治疗后，客观缓解率（ORR）可达74.1%，其中55.6%患者完全缓解（CR），24个月的无进展生存率（PFS%）为48.2%，总生存率（OS%）为81.5%。在安全性方面，血液学不良事件（AE）多数为1-2级，且未发生4级或5级不良事件，耐受性良好。另27例入组患者中，只有1例患者发生了轻度反应性毛细血管增生症REECP。截至文章发表，13例入组患者持续CR，无再复发。总的来说，该方案能迅速减低肿瘤负荷，获益后维持时间长，且安全性可控，多数出现轻度*副作用的患者不需干预便可自行恢复。4---您认为本项研究对于rrPMBCL的临床实践有何启示？
韩为东教授：与国内外同类研究相比，卡瑞利珠单抗联合GVD方案具有其一定的优势，研究结果值得临床推广与推荐。首先，该方案入组标准并未设置严格上限，观察指标更趋向于真实世界的研究成果；其次，研究总随访时间超过两年，长期获益；另外，从疗效上看，卡瑞利珠单抗联合GVD治疗rrPMBCL的CR率高达56%，数据上看较PD-1抑制剂单药治疗达到的10%~20%及BV联合PD-1抑制剂取得的40%左右的CR率要高；最后，从样本数量上看，虽然27例入组患者数量稍逊于其他同类研究，但本研究中心门诊收治的患者均纳入了本研究中，因此极大地增加了数据的真实性。需要注意的是，目前常见的治疗手段并不适用于我国rrPMBCL患者肿瘤负荷大、增殖速度快、乳酸脱氢酶高且治疗史复杂的发病特点。BV联合PD-1抑制剂难以快速减小肿瘤体积，免疫治疗会产生克隆性增殖，并伴随炎症反应，肿瘤有暂时性增大的可能，加重压迫症状；移植治疗缺乏条件，不适用于原发抵抗性rrPMBCL患者；而标准流程的CAR-T治疗需要单采以及免疫抑制剂淋巴细胞清除术，不适合于急需减负的患者，CART治疗更适用于肿瘤相对较小的患者。5---您之前发表的卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗难治复发经典霍奇金淋巴瘤被Lancet评论为难治复发经典霍奇金淋巴瘤的新疗法，那么此次中国方案再次闪亮国际舞台对于中国医生和中国原研药物意味着什么？您下一步的研究计划如何？
韩为东教授：从我国国内的肿瘤免疫药物发展来看，可以说是日新月异。在刚刚结束的ASCO年会上也看到了越来越多的来自中国临床的报告，更重要的是使用的药物也是中国自主研发的原研药物。药物研发效率的提升为临床研究提供了有力的武器，让研究者有机会以更快的速度设计出让患者获益的治疗方案。另外，由于近些年以卡瑞利珠单抗为代表的国产原研药在多个癌种中取得的成绩，让研究者有理由相信原研药应用的安全性及有效性。虽然卡瑞利珠单抗联合GVD治疗rrPMBCL的研究成果在国际专业杂志发表。但我们也不该满足于眼前这些微不足道的成果而忽视研究的初衷、停止前进的脚步。如何让研究中对治疗方案无响应或是有响应但没有长期获益的患者获得完全缓解，甚至治愈，仍是值得深思并亟待解决的问题。展望未来，对于这个方案我希望有机会联合多家医疗机构，将单中心研究变为多中心研究，甚至设置对照组，来进一步提高询证医学证据，从而让更多的医生使用这个方案，使更多的患者获益。专家简介
韩为东教授
51岁，临床医学博士，教授，临床肿瘤学博士研究生导师,国家百千万人才，首都科技创新领*人才,原总后勤部科技新星。医院生物治疗科主任。主要从事肿瘤治疗抵抗机制与肿瘤免疫治疗的临床研究。先后承担科技部重大专项1项，课题2项、项目3项、国家自然基金重大项目1项，重点项目2项，面上项目7项，北京市生物技术前沿项目1项，获得企业投资3项，4项临床治疗技术企业转让。国家发明专利20余项。主编专著3部。以第一作者或通讯作者发表SCI论文余篇，累计影响因子余分。参与获得省部级二等奖以上4项。年，医院生物治疗学专业委员会（二级学会），并担任首届主任委员。
Biography
In,Dr.HanobtainedhisPh.DandM.DdegreeinclinicalhematologyfromChinesePLAPostgraduateMedicalSchool,andworkedinDept.ofMoleculeImmunologyofChinesePLAGeneralHospital.In,hedidpostdoctoralworkattheUniversityCollegeLondon.In,hewaspromotedtoprofessorofmolecularandimmunologyandclinicaloncology.In,heestablishedthefirstclinictranslationalmedicinewardinhishospitalfortumorimmunotherapy,andinitiatedthefirstclinicaltrialofCARTcelltherapyinChina.Currently,hehas