JExpClinCancerRes
.07.16.
IF：7.
春卿！
Introduction胶质瘤起源于神经外胚层，约占原发性恶性脑肿瘤的81%。根据年世界卫生组织对中枢神经系统肿瘤的分类，胶质瘤为I-IV级。胶质母细胞瘤是最常见和最恶性的亚型，2年和5年生存率分别40%和10%。低级别胶质瘤(WHOI-II)通常进展到较高级别，在标准治疗(手术切除联合术后放疗和化疗)下预后较差。因此，迫切需要了解胶质瘤恶性进展的关键分子机制，以开发更有效的治疗方法。
缺氧是胶质瘤常见的病理特征，胶质瘤分级的增加与缺氧程度的增加相关。慢性缺氧常导致肿瘤组织扁桃体坏死，这是胶质母细胞瘤最明显的特征之一。缺氧微环境通过上调缺氧诱导因子(HIF)家族促进胶质瘤细胞的侵袭性表型，HIF1A在胶质母细胞瘤中高表达，并与IDH1/2突变显著相关。此外，已有研究表明，缺氧环境可通过调节Wnt/β-catenin、转化生长因子β(TGF-β)和SonicHedgehog等途径，诱导胶质瘤发生上皮-间充质转化。这种表型转变使胶质瘤细胞更容易渗透到邻近的脑组织，并且对化疗/放疗有更强的抵抗力。然而，缺氧促进胶质瘤恶性的具体机制仍有待进一步阐明。
铁蛋白由24个单位的重链(FTH)和轻链(FTL)组成。长期以来，FTL一直被广泛认为是铁代谢调节剂之一，而近年来，越来越多的研究证实FTL与肿瘤的密切关系。提示FTL可作为鉴别良、恶性肿瘤的生物标志物，并可用来预测肿瘤患者的预后。此外，FTL在多种恶性肿瘤中均有过表达，并且在调节肿瘤的恶性进展中起着至关重要的作用。最近的研究表明，低氧条件可以在转录后水平上调FTL。肺泡巨噬细胞缺氧时FTL含量为2.5倍。在Sammarcoet进行的另一项研究中也观察到了类似的结果。用1%氧培养HEK细胞，结果表明FTL和FTH均有不同程度的上调。这些结果提示，FTL可能在低氧环境下受到调节，而低氧环境对FTL表达的影响及其在胶质瘤恶性过程中的调控，目前还没有很好的研究。
在本研究中，我们发现高级别胶质瘤(HGC)的FTL高于低级别胶质瘤(LGG)。FTL高表达与野生型IDH1/2及预后不良密切相关。我们首次发现FTL是一个低氧反应基因，在U87和U细胞中以时间依赖的方式显著增加低氧状态。进一步分析发现，HIF-1A通过与FTL启动子区域的HRE-3直接结合来调节FTL的表达。功能上，FTL诱导胶质瘤内皮细胞转化，促进胶质瘤的迁移、侵袭和化疗耐药；机制上，FTL的致癌作用是通过调节AKT/GSK3β/β-catenin信号来实现的。
Methods
采用免疫组织化学(IHC)、Westernblot和公开数据集检测FTL在胶质瘤中的表达，采用愈合试验、Transwell试验、CCK8、AnnexinV染色检测胶质瘤细胞在体外的迁移、侵袭、增殖和凋亡情况。用荧光素酶转运体和染色质免疫沉淀(CHIP)检测HIF1a与FTL的相互作用。建立异种皮下移植模型，研究异种皮下移植的体内生长情况。
为了阐明FTL鞘瘤的表达和预后作用，我们使用了Gliovis数据库(