申林姜宋翻译赵双平校对
目的:脑外伤是导致死亡和残疾的一个重要原因，但是目前的许多预后指标均不够准确，难以指导最初的临床决策。尽管MRI在脑外伤后早期阶段的应用日益增多，但MRI对预后评估的效用仍不确定。因此我们进行了一次系统回顾和meta分析，评估急诊MRI病灶表现预测脑外伤临床结局的识别能力。
数据来源:截至年10月MEDLINE,EMBASE,BIOSIS和CENTRAL数据库的数据。
资料选择:在中度或重度脑损伤后急性期进行MRI检查的成年人。观察的主要结局是全因死亡率和格拉斯哥预后评分。
数据选取:两名作者独立进行研究选择和数据提取。利用随机效应模型估测混合效应，用改良预后研究质量系统（QUIPS）评估偏倚风险，用GRADE分级标准确定证据强度。
数据整合:共纳入58项合格研究，其中27项(病例数n=)纳入到meta分析。脑干损伤和全因死亡率(风险比1.78;95%CI,1.01-3.15;I2=43%)、大于或等于6个月的格拉斯哥不良结局(风险比2.49;95%CI,1.72-3.58;I2=81%)相关。脑弥漫性轴索损伤和格拉斯哥不良结局风险增加相关(风险比2.46;95%CI,1.06-5.69;I2=74%)。基于病变深度的MRI评分与不良神经预后风险增加相关，因涉及的病例多为脑后部结构受累，因此大部分研究存在较高的方法学偏倚风险。
结论：脑外伤后的MRI提供了更多的预后信息，严重损伤的病变表现与患者的远期生存率及神经功能预后密切相关。鉴于目前文献存在较高的偏倚风险，需要大规模严格充分的对照研究来进一步确定早期MRI对中重度脑外伤预后是否具有预测价值。
关键词：脑干；核磁共振成像；预后；系统回顾；脑外伤
脑外伤(TBI)是北美45岁以下人群中致死的主要原因。在存活患者中，近乎半数的中度或重度严重脑外伤的患者有着长期残疾，占比超过了美国总体人群的1%。早期的预后评估对于临床决策至关重要，也为病人和其家庭咨询提供了依据。然而至今对其仍缺乏确定的独立预测指标，现有的风险预测模型也难以应用于临床。
在动物模型中，脑外伤病灶的深度直接与损害的程度相关。对人尸体解剖的神经组织学研究也证实，病灶深度与死亡率和昏迷持续的时间相关。这些证据支持TBI的“向心模型”，受伤程度取决于剪切力损伤造成的脑后部结构的破坏程度。但运用这一模型去预测人TBI的预后存在挑战，因为尽管有近半数的TBI病人进行过CT检查，但由于存在后颅窝图像伪影，CT对发现深部的大脑损伤的敏感性较差。随着MRI应用日益增加，其被证实更容易发现非出血性脑实质病变、脑干损伤和可考虑诊断由剪切力损伤导致的脑弥漫性轴索损伤(diffuseaxonalinjury,DAI)。研究表明CT可能漏诊约30%MRI能发现的异常;然而，预测这些损伤的对预后的重要性仍不确定。
尽管很多试验已经研究急性期MRI不同病灶的预测能力，但MRI在预测TBI长期临床预后方面仍存在许多不确定性。此系统回顾旨在评估MRI对中度和重度TBI的预测价值，分析MRI确定的病灶类型与全因死亡率和神经结局的关系，同时进一步评估这些研究的方法学质量并探讨临床异质性的来源，以指导后续研究的设计。
方法
设计
对急性TBI损伤和MRI临床预后相关研究进行系统回顾和meta分析。依据于科克伦手册关于系统回顾和meta分析的推荐意见及有关预后研究的更新的系统回顾方法学进行设计。
检索策略
系统检索MEDLINE,EMBASE,BIOSIS和CochraneCENTRAL截至年10月的数据。通过与信息专家合作，开发包含了广泛的关键词和索引词汇并结合了关于预后研究的高度敏感的过滤器的数据库检索策略。用Endnote软件进行引文的编排。
研究的选择和纳入标准
在删除重复项后，2名审阅人(H.H,M.L)独立进行标题和摘要的筛选，然后是余下全文的审阅。如有分歧，则与第3名审阅人(A.F.T.)协商解决。
纳入的队列研究中，中度或重度TBI(≥50%参与者的初始格拉斯哥昏迷评分[GCS]≤12)在急性期(≤28d)进行结构性MRI检查，并分析其对预后的预测价值。严格选择至少包含如下预后结局的成年人患者:死亡率，格拉斯哥预后评分(GOS)或扩展格拉斯哥预后评分(GOSe)。对随访的持续时间、出版日期、出版语言不做限制。除英文和法文的文献外，其余均咨询翻译者的意见。
数据提取
2名审阅人(H.H,V.D.)独自通过标准化形式收集数据。通过和第3名审阅人(A.F.T)形成共识来解决分歧。提取研究设计资料、研究资金来源、病人统计学资料、临床评分、CT发现、治疗和支持性措施、MRI技术特征、基于MRI发现（如病灶定位、病变类型(局部或扩散)、病灶大小和影像评分）而采取的措施等资料。如有可能，还根据TBI严重程度和所提取的图像序列进行数据分级。
主要的结果是全因死亡率和不良的GOS或GOSe评分。当GOS或GOSe被分类为“良好”和“不良”时，对有关“不良神经预后”的原始定义进行存档。GOS为1-3和GOSe为1-4被定义为不良神经功能预后。次要结局包括住院时长和住ICU时长、昏迷持续时间和任何关于病人功能或预后的临床评分。当存在多个时间点评估预后的数据时，在每个时间点分别提取数据。
当同一个研究被多次报道时，采用保留最完整的文献或是采用来自于所有我们整合的文献的数据，且被列为单一的研究。
偏倚风险和证据强度评估
用改良预后研究质量工具评估方法学质量，这是一种用来评估预后性系统回顾研究偏倚风险的工具。为了增加准确度，进一步通过准确性诊断质量评估工具进一步补充搜索问题列表，创建了一个包含26项内容的搜索核查表。如果独立性较强的预后因素(年龄，GCS，和瞳孔对光反射)在统计分析中得到合适的解释，则该研究被认为潜在混淆因素是可控的。
通过改良GRADE分级评估证据强度，确定混合效应的可信区间和评价整体证据的有效性。根据病灶类型和主要预后结局的关系，将证据的质量分类为高、中、低或很低。
统计分析和数据合成
使用均值及标准差描述连续变量，使用中位数及极差来描述分类变量。使用随机效应模型进行meta分析。使用M-H风险比及95%可信区间描述二分类预后结局。对可获得的任何时间的死亡率和GOS预后数据均进行meta分析。用I2评估各研究间的异质性，用漏斗图评估发表偏倚。使用亚组和敏感性分析探讨异质性的来源。这些分析都基于临床特点(TBI严重度、病灶定位、病灶大小、评估预后的时机、MRI的时机、MRI成像强度、MRI序列)和方法学(对混杂因素的充分控制，研究偏倚风险)。尽可能对每种病灶类型进行分析。
取双尾α=0.05用于所有的检验和可信区间。所有的分析通过ReviewManager进行。
结果
共搜索得到26,篇结果。其中58个独立的研究发表的67篇文献(共3,名患者)满足合格标准，被纳入系统回顾。所有研究均提供了患者的人口数据。55项研究提供了预后数据，对其中27项研究(共1,名患者)的数据进行了meta分析。
所有纳入的研究均为观察性队列研究，其样本大小从10到不等。平均年龄34.4±5.8岁，男性占75%。47项研究(81%)报道了死亡率，37项研究(64%)报道了GOS，10项研究(17%)报道了GOSe。预后评估通常在6个月后进行，也有部分在出院时评估，最长的在伤后51个月评估。在随访结束后，总体死亡率是18.1%，41.5%的参与者有不良神经功能预后。
MRI平均在TBI后9.7天后进行。大部分研究(n=34)应用1.5TMRI，8个研究为3T，8个研究低于1.5T。约一半研究的MRI包含4个序列:T1加权像(T1)(研究的86%)，T2加权像(T2)(76%)，T2梯度回波(T2-GRE)(45%)和FLAIR序列(49%)。其他成像序列应用较少;头部外伤的MRI检查方案通常差别很大。
3项研究的偏倚风险较小，46项研究由于对混淆因素控制不足(n=37)和缺乏连续登记的病人(n=21)造成了较高的偏倚风险。
MRI上可见的一个或多个大脑病灶显著增加了全因死亡率的风险(5项研究，名患者;风险比1.78，95%CI1.01-3.15,I2=43%)和不良的GOS(12项研究，名患者；风险比2.49，95%CI1.72-3.58;I2=81%)。研究的亚组分析包括仅有严重TBI的病人(GCS≤12)(6项研究，名患者;发生不良GOS的风险比1.94;95%CI1.38-2.73;I2=63%)(亚组差异的P=0.20)。尽管meta分析提示中脑-脑桥病灶与长期GOS之间有着显著的统计学异质性，对延髓病灶的研究却不存在异质性，可能由于存在延髓病灶的患者存活时间较短而无法接受MRI检查。
胼胝体病变与长期GOS不存在统计学关联(8项研究，名患者；风险比1.28;95%CI0.71-2.30;I2=77%)。位于大脑其它区域比如大脑皮层、脑叶白质、丘脑、基底神经节、小脑的病灶的数据由于过于偶见而不能进行meta分析。
局灶性大脑病变包括脑挫伤和脑外出血与长期预后没有显著的关联。DAI发现的剪切性损伤与不良GOS没有明显关联(8项研究；n=名患者；风险比2.46;95%CI，1.06-5.69;I2=74%)，但对这些数据的分析存在明显的异质性。对于包括中度和重度TBI(GCS≤12)的亚组研究即严重TBI(GCS≤8)病人能部分解释这种异质性的产生(3项研究；n=名患者;风险比4.23;95%CI，1.40-12.80;I2=35%)。这两个亚组间没有统计学上的显著差异(p=0.10)。其余的异质性在敏感性分析中得到进一步解释，仅对敏感性加权成像或T2*-GRE序列敏感分析旨在检测剪切损伤模式，两组GCS的严重程度在统计学上均与不良GOS相关。
4项研究使用最初由Firsching等人开发的放射学评分对MRI上的脑损伤进行分级。3项研究采用对脑组织损伤进行影像学分类的A-G评分。两种评分的分期由最严重的后脑部分损伤决定，尽管它们的定义不同。这两个评分汇总的数据显示，随着病灶最大深度的增加，不良神经预后的风险逐渐增加。为了增加可比性，将评分进行二分类以区分非脑干病变的不同阶段(FirschingI级，A-G1和2期)相对于有脑干损伤的阶段(FirschingII到IV级，A-G3期)。纳入本次分析的7项研究的汇总数据(n=名患者)表明脑干损伤阶段的分类和不良GOS在统计学上显著相关(风险比2.71;95%CI，1.91-3.85;I2=64%)。这一选择性meta分析的结果进一步证实了上述对脑干病变的分析，因为两者的方向是一致的。
脑干病变和不良GOS的敏感性分析基于结果评估的时间(伤后第6月及大于6个月)、MRI成像强度(1.5Tvs≥1.5T)、对混淆因素的充分控制(评估时患者的年龄，GCS和瞳孔对光反射是否存在)、方法学质量(低或不确定的偏倚风险vs高偏倚风险)产生的结果一致，没有证据表明两组间存在明显差异。TBI后行MRI的平均时间敏感性分析(≤7天vs7天）表明组间的差异，在TBI后超过7天行MRI的研究中不良GOS风险显著提高。对于DAI损伤和不良GOS的关联，敏感性分析基于MRI序列的使用和检测到剪切伤的敏感性(采用T2*-GRE或SWIvs两者均无）表明只有采用两种序列中至少一种序列的研究与不良GOS存在显著关系，尽管组间差异无统计学意义。
对死亡率和不良GOS的meta分析的漏斗图的评估并没有提供偏倚风险的证据。GRADE决定推荐等级：髓质和胼胝体病变与不良GOS相关性分析的证据质量较低，有中等质量的证据证明脑干、中脑、脑桥病灶和剪切损伤与不良GOS相关。死亡率仅与脑干病变有关，而且证据质量较低。
讨论
我们发现在中度和重度脑外伤患者中，MRI上的脑干病变与不良的长期预后密切相关。脑干任何部位的损伤对全因死亡率和不良神经预后均有显著的预测作用。MRI显示的脑损伤深度分级也可预测不良预后。
我们的研究首次定量总结了MRI急性病变类型与远期临床结果的关系。在类似领域的外延研究，比如兽医学在有TBI的狗上应用Firsching评分，证实了脑干病灶对预后的影响。
在我们的研究中，有41.5%的中、重度脑外伤患者进展为神经系统预后不良(死亡、植物人状态或严重残疾)。这与以前关于脑外伤后残疾发生率的数据一致。由于TBI患者通常很年轻，很少或没有并发症，准确判断预后对于指导早期治疗和终止治疗至关重要。加拿大最近一项针对严重脑外伤的大型多中心队列研究强调了这一点，提出不同中心的死亡率存在明显不同，部分原因是由于生命维持疗法措施的差异。
我们的回顾有几个优点。我们根据事先公布的协议进行了这项研究，使用预先指定的分析方法，并采用专门为预后系统检查设计的方法，包括评估偏倚风险的和预后因素研究验证的证据质量的工具。我们的搜索策略是高度敏感的，且包含预后数据。我们没有限制MRI发现的病变的类型，以便在我们的综述中收集TBI文献中报道的所有类型病变的代表性数据。
我们的系统回顾也存在局限性。各项研究存在高度的异质性，然而在我们预先指定的亚组分析中（包括脑干解剖结构分析和脑外伤严重程度分级以及在敏感性分析中应用剪切损伤的敏感成像序列）异质性却减少了。仍存在的异质性可能是由于研究之间的其他因素比如MRI变量的差异，包括不断发展的技术、成像强度、成像序列的多样性，以及缺乏自动化的图像分析工具，这些都可能导致在基线水平关联很小的情况下导致测量的多样性。在早期研究中，“病灶”通常没有被很好地定义，不能通过特定的图像序列或病灶外观对数据进行meta分析，特别是脑干损伤的病例，大多数的早期研究没有区分由最初的钝性创伤的力量直接导致的原发性损伤和由邻近组织损伤导致的继发性损伤，比如脑疝和边缘的撕裂伤。这是由MRI在单一时间点上无法捕捉到的病灶的演变所造成的，因此检测到的总体预后信息可能是多种不同病理生理过程的结果，同时现有的数据不足以建立特定MRI信号特征与潜在组织损伤之间的可靠联系。最后，虽然本次meta分析是根据较高的方法学标准进行的，但结果受到纳入研究的质量的限制，大多数患者没有报告经与既定预后指标相混淆调整后的数据，并且由于没有持续纳入患者而存在选择偏倚的风险。
还需要对混杂因素进行充分控制的大规模队列研究来证实这一meta分析的结果。考虑到对脑外伤有影响的基础损伤机制的多样性，创伤时能量传递如何其转化为MRI信号异常，以及这种病变特征与潜在脑组织损伤的关系尚待进一步研究。
结论
中、重度脑外伤早期MRI对脑深部结构的评估可提供重要的预后信息，鉴于现有文献的证据质量较低，需要进一步的研究来证实此meta分析结果并评估MRI的独立预测价值。
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